Síndrome mielodisplásica e resposta ao tratamento homeopático: relato de caso / Myelodysplastic syndrome and response to homeopathic treatment: case report

As síndromes mielodisplásicas (SMD) representam um grupo heterogêneo de doenças com ampla variação de manifestações clínica e patológicas, que têm em comum um defeito clonal nas células progenitoras (células-tronco). A patogênese da SMD ainda é pouco compreendida, uma vez que há participação de um complexo de eventos abnormais. Neste relato de caso, longitudinal e prospectivo, é apresentado o tratamento de uma paciente diagnosticada com SMD. O acompanhamento e o tratamento desta paciente foi realizado com terapêutica convencional, consistindo em transfusões sanguíneas e quelante de ferro (2003-2015) e tratamento homeopático coadjuvante (2015-2018). Foi constatada retomada da hematopoiese, evoluindo com melhora hematológica sem necessidade transfusional, com consequente suspensão do tratamento com hemotransfusão pela equipe de hematologia, 4 meses depois de iniciar a terapêutica homeopática. (AU)

Myelodysplastic syndrome (MDS) is a heterogeneous group of diseases with variable clinical and pathological manifestations having in common clonal expansion of defective hematopoietic stem cells. The pathogenesis of MDS is still poorly understood, as it involves a complex of abnormal events. In this longitudinal and prospective case report, the homeopathic treatment of a patient diagnosed with MDS is described. The patient received conventional treatment, consisting of blood transfusions and iron chelator (2003-2015) and adjuvant homeopathic treatment (2015-2018). Hematopoiesis returned to normal, and blood transfusions were discontinued by the attending hematology staff 4 months after the onset of homeopathic treatment. (AU)

Spontaneous chromatid break as clonal evolution in myelodysplastic syndrome patients / Quebra espontânea de cromátides como evolução clonal em pacientes com síndrome mielodisplásica

ABSTRACT Myelodysplastic syndrome (MDS) is a clonal hematopoietic stem cell disorder characterized by peripheral cytopenias due to ineffective erythropoiesis and an increased risk for evolving into acute myeloid leukemia (AML). Chromosomal abnormalities represent the most important marker of risk stratification for AML transformation. Chromatid break (chtb) is a discontinuity of a single chromatid. We report the case of a patient with MDS whose cytogenetic analysis showed spontaneous chromatid breakage (chrb): 46,XY,add(13)(q34),chtb(15)(q24) [3]/47,XY,chtb(2)(q22),del(5)(q35),del(7)(q32),+8,del(11q)(q23),del(q22)[cp17]. He was considered a high-risk patient due to the complex karyotype and the presence of chtb. We suggest that this chromosomal abnormality may be considered as a marker of genomic instability in MDS.

RESUMO A síndrome mielodisplásica (SMD) é uma desordem clonal das células-tronco hematopoiéticas caracterizada por citopenias periféricas devido à hematopoiese ineficaz e pelo aumento do risco de evolução para a leucemia mieloide aguda (LMA). As alterações cromossômicas representam o marcador mais importante da estratificação de risco para a transformação de LMA. Quebra das cromátides (chtb) é uma descontinuidade de uma única cromátide. Relatamos o caso de um paciente com SMD, cuja análise citogenética mostrou chtb espontâneo: 46,XY,add(13)(q34),chtb(15)(q24)[3]/47,XY,chtb(2)(q22),del(5) (q35),del(7)(q32),+8,del(11q)(q23),del(q22)[cp17]. O paciente foi considerado de alto risco devido ao cariótipo complexo e à presença de chtb. Sugerimos que essa anormalidade cromossômica possa ser considerada como marcador de instabilidade.

Relevance of prognostic factors in the decision-making of stem cell transplantation in Myelodysplastic Syndromes / Relevância dos fatores prognósticos na decisão do transplante de células-tronco na Síndrome Mielodisplásica

ABSTRACT The hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only curative alternative for Myelodysplastic Syndrome (MDS), but many patients are not eligible for this treatment, as there are several limiting factors, especially in the case of patients with low-risk MDS. The aim of this study is to discuss the factors that can guide the decision-making on referring or not a patient to HSCT. Three cases of MDS, two of which were submitted to HSCT are presented. We intend to report the difficulties in referring patients with MDS to transplant and the prognostic factors that contribute to define eligibility.

RESUMO O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é a única alternativa curativa para Síndrome Mielodisplásica (SMD), porém muitos pacientes não são elegíveis para esta opção, pois existem diversos fatores limitantes, principalmente no caso de pacientes com SMD de baixo risco. O objetivo do estudo é discutir os fatores que podem orientar a decisão no encaminhamento ou não para o TCTH. São apresentados três casos de SMD, dos quais dois foram submetidos ao TCTH. Nos propomos a relatar as dificuldades no encaminhamento dos pacientes com SMD ao transplante e os fatores prognósticos que contribuem para definir a elegibilidade.

Expressão de genes relacionados às vias de reparo de danos em fita dupla no DNA em pacientes com síndrome mielodisplásica

A Síndrome Mielodisplásica (SMD) é um grupo de doenças clonais das células progenitorashematopoiéticas, caracterizadas por citopenia(s) periférica(s), displasia de uma ou mais linhagenscelulares mielóides e aumento do risco de desenvolvimento de leucemia mielóide aguda. A SMD éconsiderada uma doença de pessoas idosas, pois aproximadamente 80% dos pacientes possuemmais de 60 anos ao diagnóstico. As causas da SMD são conhecidas em apenas 15% dos casos. Emrelação aos fatores ambientais como desencadeadores da SMD, podem ser incluídos o uso dequimioterapia prévia, especialmente de agentes alquilantes e análogos da purina, radioterapia etabagismo. A patogênese da SMD envolve danos no DNA nas células tronco hematopoéticasacometido provavelmente pelos danos de fita dupla (DSB) no DNA tendo o processo de junções porextremidades não-homólogas (JENH) e recombinação homóloga como principais mecanismos dereparo necessários para garantir a estabilidade genômica das células-tronco. Este estudo de coortepropôs avaliar o nível de expressão do mRNA dos genes atuantes no mecanismo de reparo emdanos de fita dupla no DNA (BRCA1, BRCA2 e RAD51, atuantes no mecanismo de RecombinaçãoHomóloga; o XRCC5, XRCC6 e LIG4 relacionados ao mecanismo de Junções por Extremidadesnão-Homólogas e, por fim, o ATM) associando os achados moleculares com suas variantespolimórficas (rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437, rs1805388 e rs228593,respectivamente) e com variáveis clínicas e sócio-demográficas de pacientes portadores deSíndrome Mielodisplásica...

The myelodysplastic syndrome (MDS) is a group of clonal hematopoietic stem cell disorderscharacterized by cytopenia (s) peripheral (s), dysplasia of one or more myeloid cell lineages andincreased risk of acute myeloid leukemia development. MDS is considered a disease of elderlypeople, since approximately 80% of patients are over 60 years of diagnosis. The causes of MDS areknown only in 15% of cases. With respect to environmental factors such as MDS triggers may beincluded the use of prior chemotherapy, especially alkylating agents and purine analogs, radiationtherapy and smoking. The pathogenesis of MDS involves DNA damage in hematopoietic stem cellsaffected probably by double-stranded damage (DSB) in the DNA and the case of joints by nonhomologousends (NHEJ) and homologous recombination main repair mechanisms necessary toensure stability genomics of stem cells. This cohort study aimed to assess the level of expression ofmRNA of the genes active in the repair mechanism of double-stranded DNA damage (BRCA1,BRCA2 and RAD51, operating in HR mechanism, the XRCC5, XRCC6 and LIG4 related mechanismfor NHEJ and, finally, the ATM) linking the molecular findings with their polymorphic variants(rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437, rs1805388 and rs228593, respectively) andwith clinical and socio-demographic of patients of Myelodysplastic Syndromes...

Detecção de células com fenótipo HPN por citometria de fluxo, utilizando análise multiparamétrica / Detection of PNH cells by flow cytometry, using multiparameter analysis

Introduction: The laboratory diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), disease that is categorized by reduced synthesis of glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor, is based on the detection of blood cells deficient in GPI-anchored proteins by flow cytometry. PNH clones have been detected in patients with aplastic anaemia (AA) and myelodysplastic syndrome (MDS), with therapeutic implications. Objectives: To validate a sensitive assay for detection of GPI-anchored protein-deficient cells, by flow cytometry, and to analyze the clone frequency in AA and MDS patients. Methods: Samples from 20 AA patients, 30 MDS patients and 20 adult volunteers (control group) were analyzed using monoclonal antibodies to CD16, CD24, CD55 and CD59 (neutrophils); CD14 and CD55 (monocytes); CD55 and CD59 (erythrocytes); besides fluorescent aerolysin reagent (FLAER) (neutrophils and monocytes) and lineage markers. The proportions of PNH cells detected in neutrophils and monocytes, using different reagent combinations, were compared by analysis of variance (ANOVA) and Pearson's correlation. Results: PNH cells were detected in five (25%) AA patients, and the proportions of PNH cells varied from 0.14% to 94.84% of the analyzed events. PNH cells were not detected in the MDS patients. However, by the analysis of these samples, it was possible to identify the technical challenges caused by the presence of immature and dysplastic circulating cells. FLAER showed clear distinction of GPI-deficient cells. Conclusion: Multiparameter flow cytometry analysis offers high sensitivity and accuracy in the detection of subclinical PNH clones. FLAER shows excellent performance in detection of PNH neutrophils and monocytes...

Introdução: O diagnóstico laboratorial da hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), doença caracterizada por deficiência de síntese da molécula de ancoragem glicosilfosfatidilinositol (GPI), baseia-se na detecção de células sanguíneas deficientes em proteínas ancoradas ao GPI, por citometria de fluxo. Clones de células com fenótipo HPN podem ser detectados em pacientes com anemia aplásica (AA) e síndrome mielodisplásica (SMD), com implicações terapêuticas. Objetivos: Validar técnica sensível para detecção de células HPN, por citometria de fluxo, e avaliar a frequência dos clones em pacientes com AA e SMD. Métodos: Amostras de 20 pacientes com AA, 30 pacientes com SMD e 20 voluntários (controles) foram analisadas, utilizando anticorpos monoclonais anti-CD16, CD24, CD55 e CD59 (neutrófilos); CD14 e CD55 (monócitos); e CD55 e CD59 (hemácias); além do reagente de aerolisina fluorescente (FLAER) (neutrófilos e monócitos) e marcadores de linhagem celular. A comparação do tamanho dos clones HPN detectados em neutrófilos e monócitos, pelas diferentes combinações de reagentes, foi realizada por análise de variância (ANOVA) e correlação de Pearson. Resultados: Em cinco (25%) pacientes com AA foram identificadas células HPN, em proporções entre 0,14% e 94,84% dos eventos analisados. O clone não foi detectado nos pacientes com SMD. Contudo, a análise dessas amostras permitiu evidenciar as dificuldades técnicas secundárias à presença de células imaturas e displásicas circulantes. O reagente FLAER propiciou separação precisa das células alteradas. Conclusão: A análise multiparamétrica por citometria de fluxo apresenta sensibilidade...

Síndrome mielodisplásica: quais pacientes devem receber decitabina? / Myelodisplastic syndrome: which patients should receive decitabine?

Síndrome mielodisplásica é uma doença clonal da célula-tronco hematopoética, caracterizada por uma hematopoiese ineficaz, displasias e citopenias no sangue periférico. O tratamento atualmente realizado tem como base a transfusão de concentrado de hemácias e plaquetas, sempre que necessário. A decitabina (5-aza-2´deoxycitidine) é um agente hipometilante desenvolvido em 1964 e tem demonstrado resposta em pacientes com SMD. Esta droga é um análogo do nucleosídeo citosina que, uma vez incorporado ao DNA, inibe a metilação do DNA. Como resultado, ocorre silenciamento gênico, incluindo genes supressores de tumorais que podem ser re-ativados e expressos. Esta droga tem sido usada para tratar pacientes com SMD dos subgrupos intermediário 1, intermediário 2 e alto risco do Sistema de Escores Prognósticos Internacional - IPSS, com 30%(1) de taxa de resposta global. O objetivo deste trabalho é rever as indicações e como usar decitabina em pacientes com SMD.

Manejo de eventos adversos da decitabina em pacientes com síndrome mielodisplásica / Management of decitabine toxicity in patients with myelodysplastic syndrome

O azanucleosídeo decitabina é aprovado para tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica de alto risco. Decitabina é droga relativamente bem tolerada quando comparada a esquemas de quimioterapia intensiva empregados em neoplasias mieloides, porém apresenta uma série de efeitos adversos, no qual se destaca a mielossupressão. A mielossupressão com decitabina depende do esquema posológico utilizado e tende a ser mais intensa nos primeiros ciclos de tratamento. Outros efeitos adversos de importância incluem mucosite, diarreia e hepatotoxicidade. Um conhecimento aprofundado sobre a toxicidade da decitabina e as melhores estratégias para seu manejo são necessários para se maximizar o benefício obtido com essa droga no tratamento da síndrome mielodisplásica.

Avaliação do método da imunofenotipagem por citometria de fluxo no diagnóstico das doenças displásicas (SMD, LMA-relacionada à mielodisplasia, LMMC e LMMJ) em adultos e crianças / Evaluation of the method of immunophenotyping by flow cytometry in the diagnosis of dysplastic disease (MDS, AML-related to myelodysplasia,CMML and JMML) in adults and children

As síndromes mielodisplásicas (SMD) se caracterizam por terem uma hematopoese displásica, citopenias e pelo risco de progressão para leucemia mielóide aguda. O diagnóstico baseia-se na clínica e nos achados citomorfológicos da medula óssea (MO) e citogenéticos. Na fase inicial ou quando a MO é hipocelular o diagnóstico é difícil e a citogenética frequentemente é normal. A imunofenotipagem (IMF) tem sido cada vez mais utilizada nos casos de SMD em adultos e pouco explorada na SMD pediátrica. Os nossos objetivos foram: estudar os casos de SMD e doenças correlatas (LMA relacioanda à SMD: LMA-rMD; leucemia mielomonocítica crônica: LMMC e leucemia mielomonocítica juvenil: LMMJ) em adultos e crianças, associando os dados clínicos e laboratoriais aos obtidos pela IMF, que utilizou um painel de anticorpos monoclonais para as várias linhagens medulares. No período compreendido entre 2000 e 2010 foram estudados 87 pacientes (64 adultos e 23 crianças) oriundos do HUPE/UERJ e IPPMG/UFRJ e 46 controles (23 adultos e 20 crianças). Todos os doentes realizaram mielograma, biópsia óssea, citogenética, citoquímica e estudo imunofenotípico. Segundo os critérios da OMS 50 adultos foram classificados como SMD, 11 como LMA-rMD e 3 LMMC. Entre as crianças 18 eram SMD, 2 LMA e 3 LMMJ. Os pacientes adultos com SMD foram divididos em alto risco (n=9; AREB-1 e AREB-2) e baixo risco (n=41; CRDU, CRDM, CRDM-SA, SMD-N e SMD-5q). As crianças com SMD em CR (n=16) e AREB (n=2). Anormalidades clonais recorrentes foram encontradas em 22 pacientes adultos e em 7 crianças. Na análise de IMF foi utilizada a metodologia da curva ROC para a determinação dos valores de ponto de corte a fim de identificar os resultados anormais dos anticorpos monoclonais nos pacientes e nos controles, permitindo determinar a sensibilidade e especificidade desses em cada linhagem. A IMF foi adequada para a análise em todos os pacientes e 3 ou mais anormalidades foram encontradas. A associação da IMF...

Myelodysplastic syndrome (MDS) is characterized by having a dysplastic hematopoiesis, cytopenias and risk of progression to acute myeloid leukemia. The diagnosis is based on clinical and cytomorphologic findings in bone marrow (BM) and cytogenetics. In the initial phase of when the BM is hypocellular, diagnosis is difficult and often with normal karyotype. The flow cytometry immunophenotyping (FCI) analysis has been broadly used in adult MDS cases but is rarely in pediatric MDS. The objectives of this work were: to study MDS cases and correlated diseases (AML with myelodysplasia-related changes; chronic myelomonocytic leukemia - CMML and juvenite myelomonocytic leukemia - JMML) and to correlate laboratorial data to FCI using a panel of monoclonal antibodies for the various marrow lineages in both adult and children. In the period between 2000 and 2010, 87 patients were studied (64 adults and 23 children) coming from HUPE/UERJ and IPPMG/UFRJ and 46 controls (26 adults and 20 children). All patients were submitted to myelogram, bone marrow biopsy, cytogenetic, cytochemistry and immunophenotypic study. According to WHO criteria 50 adults were classified MDS, 12 AML and 3 CMML. Among the children there were 18 MDS, 2 AML, and 3 JMML. MDS adult patients were subdivided into high risk (n=9; RAEB-1 and RAEB-2) and low risk (n=41; RCUD, RCMD-RS, MDS-U and MDS-5q). MDS children were classified as RCC (n=16) and RAEB (n=2). Clonal abnormalities were found in 22 (35%) adult patients and 7 (30%) children. In the analysis of FCI methodology ROC curve was used for determination of cut off abnormalities at monoclonal antibodies in patients and controls which allowed to estimate the sensitivity and specificity of each strain. The FCI was suitable for analysis in all patients and 3 or more abnormalities were found. The association of the FCI increased the sensitivity of morphological analysis in the erythroid lineage from 70 to 97% in adults and from 59 to 86% in children...

Does soy increase blood counts in myelodysplastic syndromes? / Será que a soja aumenta as contagens sanguíneas em síndrome mielodisplásica?

Myelodysplastic syndromes (MDS) are a group of clonal stem cell diseases characterized by ineffective hematopoiesis, bone marrow hyperproliferation, cytopenias in peripheral blood and risk of transformation into acute leukemia. We decided to investigate the effects of a soy concentrate on MDS patients based on the follow-up results of a 61 year-old Japanese female patient who was diagnosed with MDS and refractory cytopenia with multilineage dysplasia in 2003 (hemoglobin = 11g/dL; white blood cells count = 2,500/uL and platelets = 25,000/uL; marrow with mild dysplasia and normal karyotype; paroxysmal nocturnal hemoglobinuria was excluded). She started using soy as a dietary supplementation in May 2004 and presented a gradual increment in blood counts, achieving normalization approximately eight months afterwards. Among the soy components, the main compounds with anti-carcinogenic activity are the isoflavones (genistein and daidzein). Based on these lines of evidence, we proposed to administer daily a standard soy concentrate to 14 MDS out-patients for a minimum period of three months and maximum of 12 months, in an attempt to evaluate prospectively the possible increase in hemoglobin, neutrophils and platelet counts. A historical control group was used to compare results. The use of a soy concentrate in a standardized manner was associated with an increase in neutrophil and/or platelet counts in some cases, but spontaneous increments were also observed in historical controls. This preliminary study does not allow establishing a relation between soy supplementation and blood cell count increase.

As síndromes mielodisplásicas (SMD) são um grupo das doenças clonais de células-tronco caracterizado por hematopoese ineficaz, hiperproliferação de medula óssea, citopenias no sangue periférico e risco de transformação para leucemia aguda. Decidimos investigar os efeitos de um concentrado de soja em pacientes com SMD com base no fato de termos o seguimento de uma paciente japonesa, de 61 anos de idade, que foi diagnosticada em 2003 com SMD, citopenia refratária com displasia subtipo multilinhagens (hemoglobina = 11 g/dL; contagem de glóbulos brancos = 2.500/uL e plaquetas = 25.000/uL; medula com displasia leve e cariótipo normal; hemoglobinúria paroxística excluída), e que começou a usar a soja como suplemento alimentar em maio de 2004, apresentando gradual aumento da contagem das células sanguíneas, atingindo a normalização cerca de oito meses depois. Entre os componentes da soja, os principais compostos com propriedades anticarcinogênese são as isoflavonas (Ge nisteína e daidzeína). Com base nessas linhas de evidência, foi proposto oferecer diariamente um concentrado de soja padrão, por um período mínimo de três meses e máximo de doze meses, a 14 pacientes ambulatoriais, na tentativa de avaliar, prospectivamente, o possível aumento de hemoglobina, neutrófilos e plaquetas. Um grupo controle histórico foi utilizado para comparar os resultados. O uso de um concentrado de soja de forma padronizada foi associado ao aumento na contagem de neutrófilos e/ou de plaquetas em alguns casos, mas aumentos espontâneos também foram observados em controles históricos. Este estudo preliminar não permite estabelecer relação entre o uso de soja e o aumento na contagem sanguínea.

Síndromes mielodisplásicas: aspectos moleculares, laboratoriais e a classificação OMS 2008 / Myelodysplasic symdrome: molecular and laboratorial aspects and the 2008 WHO classification

As síndromes mielodisplásicas (SMDs) são caracterizadas por uma desordem clonal de células primordiais (stem cell) e hematopoese ineficaz que levam à displasia de uma ou mais linhagens celulares da medula óssea, citopenias periféricas e instabilidade genética, as quais aumentam o risco de transformação à leucemia mieloide aguda. Esse grupo heterogêneo de doenças hematopoéticas pode surgir como doença primária, que possui etiologia variada e não completamente definida, ou secundária ao tratamento quimioterápico ou radioterápico para outras neoplasias. O surgimento e aprimoramento de tecnologias de diagnóstico geraram uma melhor compreensão dos processos envolvidos na gênese e evolução das SMDs, o que possibilitou o desenvolvimento de marcadores de diagnóstico e acompanhamentos cada vez mais precoces e específicos. No ano de 2008, a Organização Mundial da Saúde (OMS) redefiniu os critérios para classificação das SMDs, dividindo-as em sete subgrupos. Nessa classificação foram incluídos novos aspectos imunofenotípicos, genéticos, citomorfológicos e moleculares, o que tornou o domínio e o acesso a tecnologias de ponta imprescindíveis para a realização do diagnóstico das SMDs. Apesar dos avanços tecnológicos, alguns pontos, como as bases moleculares da transformação de SMD para LMA, ainda não estão bem esclarecidos, fazendo necessária a continuação de estudos nessa área. Diante disso, essa revisão busca compilar dados atuais dos aspectos moleculares e laboratoriais das SMDs.

Myelodysplastic syndromes (MDSs) are characterized by a stem cell clonal disorder and ineffective hematopoiesis which causes dysplasia in one or more bone marrow hematopoietic cell lineages, peripheral cytopenia and genetic instability with enhanced risk to transform into acute myeloid leukemia (AML). This heterogeneous group of hematopoietic diseases can develop as primary diseases, which posses a variable and not completely defined etiology, or as secondary to chemotherapy or radiotherapy for other neoplasias. The evolution of diagnostic tests has improved comprehension of the process involved in the genesis and evolution of MDSs, making the development of earlier and more specific tests for diagnosis and follow ups possible. In 2008, the World Health Organization (WHO) redefined the criteria for the classification of MDSs, dividing them into seven subgroups. This classification included new immunophenotypic, genetic, cytomorphologic and molecular features, which are essential for the diagnosis of MDSs and for a better comprehension of the disease. Despite technological advances, some details, such as the molecular basis of the transformation of MDS to AML, are still not completely understood, which makes further studies in this field necessary. Hence, the objective of this review is to make a compilation of recent molecular and laboratory aspects of MDS.

Estudo citogenético em síndrome mielodisplásica na infância / Cytogenetic study in myelodysplastica syndrome in childhood

A classificação, alterações citogenéticas e as peculiaridades da síndrome mielodisplásica na criança são apresentadas neste trabalho. Aspectos do tratamento aqui são comparados aos das síndromes mielodisplásicas nos adultos.

The classification, cytogenetic alterations and peculiarities of mielodisplastic syndrome in childhood are presented in this work, along with aspects of treatment in infancy compared withthose used in adults.